De l’hépatite C à la stéatose hépatique, un nouveau mécanisme moléculaire mis à jour.

Arielle Rosenberg, MCU-PH à la faculté de médecine Paris Descartes, est directrice de l’unité de recherche EA 4474 “Virologie de l’Hépatite C” de l’Université Paris Descartes à Cochin. Ses recherches portent sur le virus de l’hépatite C et sur la façon dont il se sert du métabolisme des graisses dans le foie humain pour se propager.

On estime que près de 170 millions de personnes dans le monde, dont plus de 230 000 en France, sont infectées de manière chronique par le virus de l’hépatite C (VHC). Or cette infection chronique peut évoluer vers une maladie grave du foie (cirrhose, cancer primitif du foie), ce qui fait de la recherche sur l’hépatite C une priorité de santé publique. En 2010, l’unité de recherche EA 4474 fut la première équipe au monde à réussir à propager efficacement le VHC dans des cellules normales de foie humain en culture. A l’aide de ce modèle pertinent des cellules hôtes du virus au cours de la maladie, cette équipe recherche comment le VHC usurpe les graisses synthétisées par le foie humain à son profit. Ainsi, l’un de ses travaux en collaboration avec une équipe américaine avait montré que l’enzyme appelée DGAT1, qui synthétise les triglycérides dans le foie, est indispensable à la production de virus infectieux.

« Nos recherches présentent deux enjeux majeurs : le premier consiste à comprendre la façon dont le VHC interfère avec le métabolisme des graisses pour se multiplier et former de nouvelles particules virales infectieuses. Le second est de se servir de ce virus comme d’un marqueur exogène nous révélant des voies et régulations méconnues du métabolisme des graisses lui-même » explique Arielle Rosenberg. Or une des propriétés importantes du foie est d’exporter les graisses en formant des VLDL (lipoprotéines de très basse densité), qui se transforment dans le sang en LDL plus connues sous le nom de “mauvais cholestérol”. Lors de diverses perturbations du métabolisme, les graisses s’accumulent dans les cellules du foie (comme dans un foie gras !) : c’est la stéatose hépatique. Cette pathologie est souvent retrouvée chez les patients atteints d’hépatite C, mais plus généralement, elle affecte les individus ayant soit une consommation excessive d’alcool, soit des facteurs de risque du syndrome métabolique (obésité, diabète de type 2, hyperlipidémie, … ). Du fait de sa fréquence en constante augmentation dans les pays occidentaux et de la gravité de ses complications (inflammation, cirrhose, cancer du foie), la stéatose hépatique est désormais reconnue comme un problème majeur de santé publique.

« Nous savons que le VHC circule dans le sang sous différentes formes, mais les particules virales les plus infectieuses sont les “lipo-viro-particules”, des particules hybrides dans lesquelles le virus se dissimule au sein d’une VLDL. On peut considérer que plus la particule virale est riche en graisses, plus elle est infectieuse » poursuit-elle. Dans un article paru dans la revue Gut le 31 août dernier*, une collaboration étroite entre l’équipe d’Arielle Rosenberg et le groupe de Sylvie Demignot (Centre de Recherche des Cordeliers, UMR S 1138), directeur d’études à l’EPHE, a permis d’identifier un mécanisme moléculaire reliant l’infection par le VHC à la stéatose hépatique. Ce papier met en évidence le rôle de la LPCAT1, une enzyme du métabolisme des graisses qui est directement impactée par le VHC, l’infection diminuant son expression dans les cellules de foie. Cela a pour conséquence d’augmenter la production des lipo-viro-particules, donc l’infectiosité du virus. Or la diminution d’expression de cette enzyme augmente aussi la production des VLDL et provoque une stéatose hépatique. « Nous avons donc révélé en quoi cette enzyme joue un rôle majeur dans le métabolisme des graisses du foie en général » se réjouissent les auteurs de l’étude.

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Illustration du virus VHC et de la protéine LPCAT1. La cellule infectée par le virus (pointe de flèche pleine) exprime moins de LPCAT1 que les cellules adjacentes qui ne sont pas infectées (pointes de flèches vides).

D’un point de vue clinique, cela peut ouvrir des perspectives intéressantes à l’avenir. « Il existe à l’heure actuelle des traitements contre le VHC qui sont très efficaces mais qui ont tendance, comme tous les antiviraux directs, à favoriser l’émergence de virus résistants. Si nous développions des traitements qui ciblent la voie du métabolisme des graisses régulée par LPCAT1, nous ciblerions l’hôte et non le virus, et de ce fait nous supprimerions les problèmes de résistance. De plus, nous réduirions la stéatose hépatique en même temps que la charge virale. Enfin, au-delà de l’hépatite C proprement dite, cibler cette voie pourrait permettre de réduire à la fois l’hyperlipidémie et la stéatose hépatique chez les patients ayant un syndrome métabolique » conclut Arielle Rosenberg.

Ces travaux ont pu être réalisés grâce au soutien de l’Agence nationale de recherches sur le sida et les hépatites virales (ANRS) et de l’Université Paris Descartes (appel à projets de recherche collaboratifs).

* Gut doi: 10.1136/gutjnl-2016-311508