Une découverte qui ouvre la voie à un traitement contre la sclérose en plaques

Une découverte qui ouvre la voie à un traitement contre la sclérose en plaques

La sclérose en plaques est une maladie neurologique chronique qui atteint le système nerveux central. Elle touche environ une personne sur mille dont une majorités de femmes et provoque une atteinte de certaines régions du cerveau et de la moelle épinière.
 En temps normal, la myéline qui entoure les neurones permet de véhiculer rapidement l’information vers les autres neurones permettant au corps de répondre normalement aux injonctions du cerveau. Dans le cas de la sclérose en plaques, on assiste à une “démyélinisation” qui a pour conséquence d’empêcher l’information d’être transportée normalement. Cela engendre chez le sujet des troubles moteurs, sensitifs et visuels dont l’évolution est très variable d’un patient à l’autre.
 La recherche s’est mobilisée depuis vingt ans autour de cette maladie, mais jusque là sans pouvoir apporter de traitement permettant sa guérison. Une équipe Inserm-Paris Descartes, l’Unité 1124, vient de faire une découverte qui ouvre la voie à de nouveaux traitements. Retour sur images avec Charbel Massaad, coauteur des travaux et Directeur de la Faculté des Sciences Fondamentales et Biomédicales de Paris Descartes.

Bonjour Professeur Massaad, pouvez-vous nous présenter l’Unité 1124 ?


L’Unité 1124 est une unité mixte INSERM/université Paris Descartes. Elle est dirigée par le Professeur Robert Barouki. Cette unité a pour objectifs d’étudier les voies de signalisations impliquées dans toxicologie et La pharmacologie. Nous sommes plusieurs équipes travaillant sur les maladies des systèmes nerveux, immunitaires, ostéo-articulaires.

Notre équipe est composée de deux Professeurs et trois Maîtres de Conférences en Biochimie, Biologie cellulaire ou Biophysique qui enseignent à la Faculté des Sciences Fondamentales et Biomédicales (Paris Descartes) et un chercheur de l’INSERM. Le travail de l’équipe repose également sur les étudiants dont six réalisent actuellement leur doctorat au laboratoire. Notre motivation commune est de mettre en évidence de nouvelles molécules capables de moduler les processus de myélinisation. Pour cela, nous nous intéressons aussi bien aux mécanismes se déroulant dans le cerveau que dans les nerfs périphériques. Le travail qui vient de paraître a principalement été mené par le Docteur Delphine Meffre, recrutée récemment dans l’équipe en tant qu’enseignant chercheur. L’effort conjoint apporté par ses collègues au sein de l’équipe (GG Shackleford, M Hichor et J Grenier) a permis de mener à bien ce projet. Ce travail a été fait avec la collaboration entre trois unités de l’INSERM (de l’Institut du Cerveau et de la Moelle et du Kremlin-Bicêtre).

Expliquez-nous la nature de cette découverte ?

La SEP est une maladie caractérisée par des épisodes répétés de démyélinisation/remyélinisation (destruction/réparation de la gaine de myéline) qui aboutit à la destruction de cette gaine et la mort des axones qu’elle entourait. Les traitements actuels ont pour but de diminuer la destruction de la myéline en modulant l’inflammation, responsable de cette perte. En effet, l’inflammation chronique chez les patients atteints de SEP détruit la gaine de myéline et crée un environnement délétère pour la réparation de celle-ci.

Notre découverte propose une voie thérapeutique qui ciblerait le potentiel de réparation de la gaine. Nous avons étudié une nouvelle voie impliquée à la fois dans l’expression des gènes de la myéline (gènes indispensables à la bonne formation de la gaine) et dans la différenciation des cellules impliquées dans la formation de cette gaine (les oligodendrocytes). Cette voie utilise une protéine particulière, le LXR, qui existe sous deux formes voisines (LXRa et b). Ces protéines ont la capacité de moduler l’expression de certains gènes lorsqu’elles s’associent à leurs ligands (des dérivés oxydés du cholestérol, les oxystérols).

Nous avons utilisé des souris transgéniques qui n’expriment plus les LXR et des souris normales traitées avec un activateur de ces protéines pour montrer que les LXR étaient capables de moduler l’expression des gènes de la myéline et ainsi promouvoir la réparation de la gaine de myéline. En effet, en utilisant un modèle de destruction/réparation de la gaine de myéline, nous avons été capables de promouvoir la réparation de la gaine en activant les LXR (avec soit un ligand naturel, soit une molécule synthétique). L’activation des LXR joue à la fois sur l’expression des gènes de la myéline et sur la différenciation des oligodendrocytes pour permettre au tissu de régénérer plus rapidement les gaines de myéline détruites.

En quoi le LXR apparaît comme une cible thérapeutique pour développer de possibles traitements ?


Gaines de MyélinesNotre étude met en lumière le potentiel thérapeutique des récepteurs LXRs. Comme cette protéine est exprimée de façon naturelle chez l’Homme, il est donc possible d’envisager son activation par des composés pharmacologiques, afin de promouvoir les mécanismes de réparation endogènes des gaines de myéline. De plus, d’autres études menées chez l’animal ont démontré les effets bénéfiques de l’activation de ce récepteur dans le traitement de l’inflammation, de la maladie d’Alzheimer, dans les maladies hépatiques ou dermiques ou dans certains type de cancers. Récemment, le LXR est ciblé dans le SIDA. Le LXR apparaît donc comme une cible thérapeutique intéressante. Cependant, aucun des composés modulateurs des LXR n’a à ce jour pu être réellement envisagé étant donné le risque d’effets secondaires engendrés chez l’Homme. Les compagnies pharmaceutiques s’emploient à développer de nouveaux composés à visée thérapeutique susceptibles d’être administrés en toute innocuité.

Comment diffusez-vous les résultats de vos travaux ? 


La diffusion de nos résultats se fait par le biais d’articles scientifiques publiés dans des revues à comité de lecture. Les publications restent la référence classique pour la reconnaissance du niveau académique de nos équipes, et font l’objet d’évaluations de plus en plus longues et complexes. De plus, la compétition internationale, surtout sur des sujets novateurs nous impose de publier nos résultats le plus rapidement possible. Nous avons également des contraintes liées aux budgets alloués à la recherche, ou au manque de personnel technique. Néanmoins, les membres de l’équipe sont tous passionnés par leur recherche et c’est grâce à cet enthousiasme de travailler sur des projets innovants qu’ils participent à la cohésion, à l’émulation, et au développement d’une équipe performante. Les projets que nous menons s’inscrivent dans le cadre d’une large étude portant sur les processus de myélinisation et de démyélinisation. Nous nous intéressons aux molécules et aux voies de signalisations qui régissent ces processus en condition normale, mais aussi en condition pathologique, lorsque la myéline est affectée par une maladie (sclérose en plaques, Charcot-Marie Tooth..) mais aussi par une lésion (pincement de nerf, traumatisme cérébral). Pour répondre à ces questions, nous combinons des techniques in vitro (cellules en cultures) et in vivo (animal entier). Cette approche est donc multidisciplinaire, alliant des analyses moléculaires, cellulaires, biochimiques, histologiques, biophysiques et comportementales. Enfin, nos travaux présentent également l’avantage de s’articuler entre recherche fondamentale et clinique.

Depuis quand l’Unité 1124 travaille-t-elle sur ce projet de recherche ?

Ce travail a démarré en 2006. Il a connu des hauts et des bas comme tout travail de recherche. Il fallait donc trouver des financements pour le personnel non statutaire. Heureusement que les associations de malades (ARSEP, AFM…) et les agences nationales (ANR) et européennes (ERA-NET) nous ont accompagnés. Mais il a fallu rédiger plusieurs des demandes de financements projets et des rapports d’avancements pour garder nos sources de financements. Cette partie consomme du temps qui est pris sur le temps de recherche effectif. En tant que responsable de l’équipe, je passe beaucoup de mon temps de travail à la recherche de ressources financières.

Quelle est la prochaine étape ?

La prochaine étape est la synthèse d’un ligand non toxique pour activer les récepteurs LXR. Une collaboration avec des chimistes est donc nécessaire. Il faudra modéliser la liaison du ligand au LXR et ensuite procéder aux synthèses de ligands. Leur efficacité pharmacologique ainsi que leur toxicité sont ensuite à tester.